杰克说药︱胰岛素一周注射一次，Icodec获批临床背后的故事

撰文/@Jie Jack Li

杰克说药是著名药史专家Jie Jack Li（李杰）教授专为同写意打造的药林外史精品专栏，将讲述一个个药物发现背后的故事。李杰教授现为上海睿智的副总裁，先后出版了30本有机和药物化学方面的书籍以及药物发现史，其中10本与诺奖得主E. J. Corey合作完成。其《Blockbuster Drugs》一书获 2015 Alpha Sigma Nu Science Book 奖，并被翻译成中文出版，深受欢迎。

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2020年11月27日, 中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，诺和诺德（Novo Nordisk）的周胰岛素制剂Icodec胰岛素注射液在中国获批临床，拟用于治疗糖尿病。根据公开资料，这是一种在研长效基础胰岛素类似物，半衰期约一周。Icodec胰岛素是一种新的胰岛素制剂，半衰期196小时，每周用药。这条新闻蕴含了大量信息，我将从糖尿病、胰岛素、诺和诺德和Icodec胰岛素几个方面为读者解读。

糖尿病有两种类型。I型糖尿病常见于儿童和青少年急性发病，继发于一些潜在的胰岛细胞损害（可能为感染性损害）导致胰岛素的绝对缺乏。在20世纪20年代以前，由于没有胰岛素治疗，I型糖尿病常常导致许多患者缓慢消瘦后死亡。II型糖尿病常见于成年人，与肥胖相关，血糖浓度逐渐增加，可能在一段时间内无症状而在常规血糖筛查中被发现。随着发达国家人群体重的增加，II型糖尿病正在成为一种流行病。I型糖尿病需要胰岛素替代治疗，而II型糖尿病则通过调整饮食、减肥和口服增强残余胰腺功能的药物来获得控制。

1921年夏，加拿大乡村医生弗雷德里克·班廷移居多伦多，并得到多伦多大学著名生理学教授、世界碳水化合物代谢专家约翰·麦克劳德的支持。在麦克劳德去苏格兰度假期间，班廷与学生助理查尔斯·贝斯特合作，成功地从狗的胰腺中分离出胰岛素。1920年的丹麦的诺贝尔奖获得者奥古斯特·克罗代表诺贝尔基金会去调查这一伟大发现。令人遗憾的是，克罗错误地相信了麦克劳德夸大他自己贡献。其后，卡罗林斯卡学院向班廷和麦克劳德颁发了诺贝尔生理学或医学奖。许多人认为这是诺贝尔基金会有史以来犯的最严重的错误^1,2。

多伦多大学将胰岛素提取技术授权给印第安纳波利斯的礼来公司，该公司于1922年开始从屠宰场动物的胰腺中提取胰岛素。礼来公司能够从猪和牛的胰腺中持续提取有效的胰岛素，大量患者可以获得胰岛素治疗。胰岛素使礼来从一个落后的中西部制药公司一跃成为美国制药业的巨头。

就在胰岛素制剂出现的时候，克罗的妻子（也是他的科研合作者）患上了糖尿病。克罗去了多伦多，带回了这方面的专业技术，并说服丹麦制药业生产胰岛素。克罗帮助创建了丹麦的两家制药公司Novo Terapeutisk Laboratorium和Nordisk Insulin Laboratorium。这两家公司于1989年合并成立了诺和诺德（Novo Nordisk）。诺和诺德现在已经成为糖尿病领域的制药巨头。

1926年，约翰霍普金斯大学的约翰·阿贝尔在全球首次分离获得胰岛素晶体。由于从胰腺中提取的胰岛素不纯，随后的胰岛素工业生产都经过了晶体胰岛素阶段。

胰岛素的晶体结构有助于胰岛素分子的解析。经过10年不懈的努力，剑桥大学的弗雷德里克·桑格于1955年成功破译了牛胰岛素的氨基酸序列。1958年，仅40岁的桑格因“在蛋白质结构，特别是胰岛素结构方面的研究”而获得诺贝尔化学奖。桑格在1980年第二次获得诺贝尔化学奖，以表彰他对核酸生物化学，特别是重组DNA的基础研究。

胰岛素是一种由51个氨基酸组成天然蛋白质，呈双链结构，两条链由三个二硫键连接。胰岛素的两条链分别是有21个氨基酸的A链和有30种氨基酸的B链。虽然需要少量的锌来促进胰岛素的结晶过程，但很快发现锌-胰岛素复合物的作用时间会延长。因此，锌胰岛素复合物被广泛使用了几十年。

1965年，中华人民共和国在全球率先成功合成牛胰岛素，被誉为新中国当年最伟大的科学成就之一。

20世纪70年代，礼来公司与基因泰克公司合作，利用新兴的重组DNA技术在大肠杆菌中合成人胰岛素。同时，诺和诺德与凯龙公司合作，在面包酵母中开发胰岛素生物合成技术。将人胰岛素DNA序列插入到宿主细胞中（大肠杆菌或面包酵母），宿主细胞利用自己的生物合成机制，分别合成两条单链（A链和B链）。分别分离纯化两条单链，然后在一定的反应条件下共孵育，促进两条单链间的二硫键的形成，最后形成完整的胰岛素蛋白分子。目前，大多数胰岛素都是以此种方式生产。相比之下，猪和牛胰岛素如今在胰岛素市场的份额不到7%。

吸入胰岛素一直有市场需求，但不适用于有呼吸问题的患者。辉瑞公司的吸入胰岛素版本被称为Exubra。它的市场表现不好，所以辉瑞在它2006年上市后不久就将其撤市。2014年，曼金德公司生产的超快速吸入型胰岛素粉Afrezza获得了美国FDA的批准，该产品的市场表现也不是很好。

我们在发现口服药物治疗Ⅱ型糖尿病方面取得了很大进展，包括磺脲类药物、二甲双胍、二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT-2）抑制剂、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等。尽管如此，长效胰岛素仍是提高患者依从性的需要。常规胰岛素治疗很繁琐，需要每天注射，这可能会带来依从性差和临床惰性。长效胰岛素可以通过更少的注射次数来控制血糖，因此成为更好的选择。

赛诺菲的甘精胰岛素（Lantus）在胰岛素氨基酸残基位置安装了替代物，使胰岛素分子更难溶解，使半衰期达到16-18小时。诺和诺德的地特胰岛素（Levemir）有一条脂肪酸侧链，这条侧链促进了胰岛素分子与循环白蛋白的结合，然后再缓慢解离，它的半衰期为六小时。地特胰岛素与中性鱼精蛋白胰岛素相比，改善血糖控制效果相同，降低低血糖和减轻体重的效果更优。此外，诺和诺德的德谷胰岛素（Tresba）有一个脂肪酸（十六烷酸）侧链和一个γ-L-谷氨酰基间隔，其结构有利于它在皮下注射后形成六聚体链。它是一种超长作用基础胰岛素类似物，半衰期超过25小时，在体内维持时间长达42小时⁴。

诺和诺德进一步改进了他们的德谷胰岛素（Tresiba），开发了Icodec。Icodec胰岛素有三个替代氨基酸残基被修饰，来防止酶降解，并确保稳定性和溶解性。此外，引入的C20脂肪酸侧链赋予了Icodec胰岛素强大而可逆的白蛋白结合能力。这些精准的化学修饰延缓了Icodec胰岛素在体内由受体介导的清除，从而使其半衰期延长至一周左右。Icodec胰岛素形成与白蛋白结合的循环库并从中逐渐持续地释放，其效果得以延长。Icodec胰岛素在给药3-4次后就会达到的全部降糖作用，并且达到稳定状态。更为重要的是，Icodec胰岛素与白蛋白结合并缓慢释放还延缓了胰岛素受体的激活，这可以使胰岛素波动曲线趋于平缓。迄今为止，这个问题一直困扰着之前所有的胰岛素制剂，例如德谷胰岛素（Tresiba）。Icodec胰岛素的长期作用可以使胰岛素曲线非常平坦，还可以带来更加稳定的持续作用，不再受每日给药时间的变化影响。

Icodec胰岛素的临床试验显示，每周一次的胰岛素注射与标准治疗一样有效。在广泛使用Icodec胰岛素之前，对于I型糖尿病患者和胰岛素治疗依从性差的患者，仍然需要开展真实世界研究来评估患者的生活质量和胰岛素每周给药的可行⁵。

总结

诺和诺德通过对胰岛素分子有步骤地进行细致而系统的改造，成功地发现了Icodec胰岛素。通过修改氨基酸残基和引入有益的侧链实现了超长的半衰期。这充分说明了他们对糖尿病治疗领域长达十年的聚焦和投入。毫无疑问，icodec胰岛素是糖尿病治疗领域的巅峰。不管是诺和诺德还是其他竞争对手，都会在最先进的胰岛素疗法的基础上继续改进。周注射胰岛素已经实现，月注射胰岛素会在下个十年实现吗？我们拭目以待！

参考文献Bliss, Michael The Discovery of Insulin, 2nd ed., University of Toronto Press: Toronto, Canada (1982).Bliss, Michael Banting, A Biography, University of Toronto Press: Toronto, Canada (1992).Gough, Stephen; Narendran, Parth Insulin and Insulin Treatment In Textbook of Diabetes (5th Edition), Holt, Richard I. G., ed.; (2017), pp 399–413.Robinson, Jennifer D.; Neumiller, Joshua J.; Campbell, R. Keith Can a new ultra-long-acting insulin analogue improve patient care? investigating the potential role of insulin deglude, In Drugs 2012, 72(18), 2319–2325.Rosenstock Julio; Bajaj Harpreet S; Janez Andrej; Silver Robert; Begtrup Kamilla; Hansen Melissa V; Jia Ting; Goldenberg Ronald Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment, In The New England Journal of Medicine 2020, in press.

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